A capela dedicada à mártir siciliana Santa Luzia, subordinada à Paróquia de Nossa Senhora da Conceição e São João Batista, em Apodi, começou a ser construída no dia 5 de agosto de 1772, após uma solicitação do sargento-mor Antônio de Souza Machado ter sido enviada e atendida pelo padre Inácio de Araújo Gondim, vigário da paróquia de Santo Amaro, em Jaboatão dos Guararapes, Pernambuco. Em 1779 chega uma imagem da santa à capela, e a primeira festa em honra à Santa Luzia é celebrada pela comunidade.
Em 27 de outubro de 1842, foi sancionada a Resolução 87, por Manuel de Assis Mascarenhas, que criava a freguesia de Santa Luzia, elevando a capela foi elevada à condição de matriz, desmembrada da freguesia de Apodi. O padre José Antônio Lopes da Silveira tornou-se o primeiro pároco assumir a paróquia, interinamente, mediante concurso, até que um padre fosse nomeado pelo bispo diocesano de Olinda e Recife, diocese à qual a paróquia pertencia na época. A nomeação ocorreu em 1844 e o padre Antônio Joaquim Rodrigues tornou-se vigário da paróquia.
Em 1926, o bispo da Diocese de Natal (hoje arquidiocese), Dom José Pereira Alves, desmembrou uma parte do território da paróquia para a criação de uma nova paróquia dedicada ao Sagrado Coração de Jesus. Em 28 de julho de 1934, a Igreja Matriz de Santa Luzia torna-se catedral com a criação da Diocese de Mossoró pelo Papa Pio XI, contudo a notícia de criação da nova diocese só chegaria a Mossoró através de telegrama enviado por dom Marcolino Esmeraldo de Souza Dantas, então bispo diocesano de Natal, em 14 de setembro daquele ano, e recebido pelo padre Luiz Ferreira da Cunha Motta, vigário paroquial. Pouco de dois meses depois, em 18 de novembro, a diocese fora oficialmente instalada.
Através de decreto de Dom Gentil Diniz Barreto, bispo da diocese de Mossoró de 1960 a 1984, a Igreja do Sagrado Coração de Jesus reincorporada à paróquia de Santa Luzia, com a transferência da sede da paróquia para a capela de São Manoel, em 29 de março de 1964. Em 1966, durante o encerramento dos festejos da comunidade São José, uma nova paróquia foi desmembrada da paróquia de Santa Luzia, fato que se repetiu em 1968 com a criação da paróquia de São João Batista. Com a posse de Dom José Freire de Oliveira Neto como quinto bispo diocesano, Santa Luzia foi declarada padroeira de toda a diocese.
Todos os anos, em dezembro, a paróquia realiza os festejos de Santa Luzia, principal festa religiosa da diocese, que começa no dia 3 de e se encerra no dia 13, dia dedicado à santa, com uma grande procissão percorrendo algumas ruas de Mossoró, atraindo milhares de fiéis vindos de diversos lugares. Na preparação para a festa, ocorre a peregrinação da imagem da santa por todas as paróquias da diocese.